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EVISTA ®
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Raloxifene
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®
(raloxifene)
Evista
®
è
indicato per il trattamento e la prevenzione dell’osteoporosi nelle
donne dopo la menopausa.
Approfondimento...
Evista ®
generico pillole da 60 mg:
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Quantità |
Prezzo |
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30
Pillole |
€19.00 |
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60
Pillole |
€34.67 |
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120
Pillole |
€66.00 |
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240
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€128.67 |
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Nome chimico: RALOXIFENE.
EVISTA è indicato per il trattamento e la
prevenzione dell’osteoporosi nelle donne dopo la menopausa. EVISTA
riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali da
osteoporosi, ma non quelle femorali.
Nel determinare la scelta di EVISTA o di altre
terapie, inclusa quella con estrogeni, per una singola donna in
post-menopausa, si devono considerare i sintomi della menopausa, gli
effetti sui tessuti uterino e mammario, i rischi e benefici
cardiovascolari.
Il raloxifene è registrato
per il trattamento e la prevenzione dell’osteoporosi post
menopausale; a differenza della terapia ormonale sostitutiva il
raloxifene non riduce i sintomi menopausali vasomotori.
Il raloxifene può ridurre l’incidenza di cancro della mammella
positivo per i recettori degli estrogeni anche se il suo ruolo nel
tumore in atto non è chiaro. I produttori consigliano di evitare
l’uso in caso di neoplasie mammarie.
Indicazioni
Trattamento e prevenzione dell’osteoporosi post menopausale.
Avvertenze Fattori di
rischio per tromboembolismo (interrompere se vi è una
immobilizzazione prolungata); cancro della mammella (rischio di
carcinoma mammario); storia di ipertrigliceridemia indotta da
estrogeni (controllare il livello ematico dei trigliceridi).
Controindicazioni
Anamnesi positiva per trombosi venose, sanguinamenti uterini di
origine non determinata, carcinoma endometriale, insufficienza
epatica, colestasi, insufficienza renale grave, gravidanza e
allattamento.
Effetti indesiderati
Tromboembolia venosa, tromboflebiti, vampate, crampi alle gambe,
edemi periferici, sintomi simil influenzali, qualche volta rash
cutanei, disturbi gastrointestinali, ipertensione, cefalea
(compresa emicrania), tensione mammaria.
Posologia 60 mg 1
volta al giorno.Proprietà farmacologiche
Il raloxifene appartiene al gruppo di farmaci definiti
modulatori selettivi dei recettori per gli estrogeni (SERMs,
selective estrogen-receptor modulators), dei quali il tamoxifene
può essere considerato il capostipite. Gli estrogeni, sia quelli
endogeni che quelli somministrati a scopo terapeutico, esplicano
i loro effetti biologici attraverso il legame con recettori
presenti in numerosi tessuti tra i quali il seno, l'apparato
riproduttivo, l'osso, il fegato e il cervello. Il legame al DNA
del complesso costituito dal SERM, dal recettore e dalle
proteine coregolatrici, regola la trascrizione dei
geni-bersaglio sia in senso positivo che negativo. Il raloxifene
è un benzotiofene non steroideo chimicamente correlato al
tamoxifene. Entrambi i farmaci si legano ai recettori per gli
estrogeni e producono un insieme di effetti agonisti e
antagonisti che sono specifici per ogni singolo tessuto
sensibile agli estrogeni. Ciò dipende essenzialmente da 3
condizioni: diversa espressione dei recettori per gli estrogeni
(alfa e beta: il recettore alfa è essenzialmente un attivatore,
mentre il beta ne inibisce l'azione formando con alfa un
eterodimero) a livello dei vari tessuti; diversa conformazione
assunta dai recettori in seguito al legame con il SERM; diversa
espressione e legame ai recettori delle proteine coregolatrici.
Sia il raloxifene che il tamoxifene legano entrambe le isoforme
del recettore e agiscono come antagonisti puri quando il loro
effetto è mediato dal recettore beta mentre funzionano da
agonisti parziali quando l'effetto è mediato dal recettore alfa.
Sull'osso e sui lipidi, il raloxifene, così come il tamoxifene,
ha effetti estrogeno-simili, mentre a livello del seno svolge
una azione antiestrogena. Sull'endometrio o sul miometrio,
diversamente dal tamoxifene (che a livello dell'utero ha
un'azione parzialmente agonista), il raloxifene non esercita, o
esercita solo in minima parte, un'attività agonista.
Teoricamente, quindi, nelle donne in postmenopausa, a livello
dell'osso il raloxifene dovrebbe garantire gli effetti benefici
di risparmio tipici della terapia estrogenica senza però lo
svantaggio della stimolazione del tessuto del seno e
dell'endometrio.
Dopo somministrazione orale, il raloxifene subisce un'estesa
metabolizzazione di primo passaggio (glucuronoconiugazione) a
livello della parete intestinale e del fegato con conseguente
rilevante interconversione sistemica e ciclo enteroepatico (sia
del farmaco che dei suoi metaboliti glucuronidi). La
biodisponibilità del farmaco attivo è di circa il 2%. Il picco
della concentrazione plasmatica di raloxifene si raggiunge 6 ore
dopo la assunzione di una dose orale. L'escrezione del farmaco e
dei suoi metaboliti avviene principalmente per via fecale, con
una quota inferiore al 6% eliminata con le urine. L'emivita di
eliminazione di circa 28 ore consente un'unica somministrazione
giornaliera. Pazienti con insufficienza epatica hanno una
clearance rallentata, così come, anche se in misura inferiore,
quelli con insufficienza renale.
Efficacia clinica
Effetti sul turnover dell'osso
Indipendentemente dalla densità ossea, un elevato turnover osseo
viene ritenuto un determinante importante per il rischio di
fratture e forse l'elemento chiave per valutare la risposta ai
trattamenti per l'osteoporosi. Durante il trattamento di un anno
con 60 mg/die di raloxifene, nelle donne in postmenopausa con
osteoporosi documentata, i markers specifici del riassorbimento
e della formazione dell'osso si sono abbassati rispettivamente
del 25% e del 15-21% rispetto ai valori riscontrati nei
controlli. Nelle donne sane in postmenopausa, il raloxifene (60
mg/die) e gli estrogeni coniugati (0,625 mg/die) sono risultati
sovrapponibili sia per quanto riguarda gli effetti precoci (4
settimane) che quelli ritardati (31 settimane) sul
rimodellamento osseo. Entrambi i farmaci hanno ridotto il
riassorbimento osseo di circa il 15% nelle prime 4 settimane di
trattamento.
Effetti sulla densità minerale ossea e sulle fratture
In uno studio in doppio cieco, 601 donne sane (di età compresa
tra i 45 e i 60 anni), che erano entrate in menopausa da 2-8
anni, sono state randomizzate a raloxifene (30 mg, 60 mg, 150
mg) o a placebo. Al momento dell'arruolamento e in seguito ogni
6 mesi si è proceduto alla misurazione della densità minerale
ossea a livello vertebrale tramite densitometria a raggi X a
doppia energia. In ogni braccio dello studio, il 55% circa delle
donne presentava una bassa densità ossea al momento
dell'arruolamento. Durante lo studio, tutte le donne assumevano
giornalmente integratori di calcio. La densità minerale ossea
complessiva e quella specifica a livello delle vertebre, del
collo del femore e dell'anca sono aumentate in misura
significativa con tutte le dosi di raloxifene. Dopo 2 anni, la
densità minerale in tali sedi risultava aumentata dell'1,2-1,6%
nelle donne trattate con raloxifene (60 mg/die) rispetto alla
riduzione dello 0,6-1,3% osservata nel gruppo trattato con
placebo.
Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di
1 anno, ha confrontato il raloxifene (60 mg e 120 mg/die) contro
nessun trattamento in 143 donne in menopausa con osteoporosi
documentata e con una storia di una o più fratture vertebrali di
origine non traumatica. Nel corso dello studio tutte le pazienti
assumevano supplementi di calcio e vitamina D. Il raloxifene ha
incrementato significativamente la densità minerale ossea,
rispetto ai controlli, solo a livello del radio (del 2,9% con 60
mg/die e del 2,5% con 120 mg/die) e dell'anca (dell'1,7% con 60
mg/die) Il raloxifene ha ridotto anche l'incidenza di nuove
fratture vertebrali (definite come una riduzione del 30% o più
dell'altezza vertebrale, misurata radiograficamente) con 8 nuove
fratture nelle 43 pazienti trattate con 60 mg al giorno e 4
nelle 45 pazienti trattate con 120 mg al giorno, rispetto alle
13 nuove fratture registrate nelle 45 pazienti che fungevano da
controlli. Il raloxifene non ha influenzato l'incidenza delle
fratture non vertebrali.
I risultati di un recente studio di grandi dimensioni (studio
MORE), della durata di tre anni, in doppio cieco, randomizzato,
controllato, condotto su 7.705 donne in menopausa (età media
66,5 anni) con osteoporosi, confermano che, rispetto al placebo,
il trattamento con raloxifene (60 mg o 120 mg/die) è in grado di
ridurre dal 30 al 50% il numero di fratture vertebrali rilevate
clinicamente o radiograficamente, ma non riduce le fratture non
vertebrali. La riduzione del rischio è stata solo di poco
Superiore nel gruppo trattato con 120 mg. Gli effetti del
farmaco si sono sommati a quelli della terapia con calcio e
vitamina D, assunta da tutte le donne. Il numero di pazienti da
trattare per prevenire una frattura vertebrale è stato molto
inferiore (42) nel caso di donne con precedente frattura
vertebrale rispetto a quelle senza (113).
Mancano studi a lungo termine che abbiano confrontato il
raloxifene con la terapia ormonale sostitutiva (o con altri
trattamenti per l'osteoporosi, in modo particolare i difosfonati).
Effetti sull'endometrio
In uno studio controllato con placebo, l'esame bioptico
endometriale non ha mostrato alcun segno di stimolazione
endometriale nelle 108 donne in menopausa che erano state
trattate con raloxifene ad alte dosi (200 mg o 600 mg/die) per 8
settimane. In uno studio controllato con placebo, della durata
di 2 anni, effettuato su 601 donne in menopausa, il raloxifene
(60 mg o 150 mg/die) non ha indotto iperplasia endometriale
(valutata tramite ecografia transvaginale) né la frequenza dei
sanguinamenti vaginali (3% con raloxifene vs 2,2% con placebo).
In un altro studio, della durata di 1 anno, il raloxifene (60 mg
o 120 mg/die) non ha aumentato la frequenza dei sanguinamenti
vaginali né lo spessore dell'endometrio rispetto alle paziente
non trattate. A tutt'oggi, i dati disponibili non hanno
dimostrato un aumento del rischio di cancro endometriale con un
trattamento con raloxifene della durata massima di 3 anni.
Effetti sui lipidi
In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che lo
ha confrontato col trattamento ormonale sostitutivo in 390 donne
in menopausa sane, il raloxifene (60 mg o 120 mg/die) ha ridotto
i livelli di colesterolo LDL del 12% senza però influenzare le
concentrazioni di colesterolo HDL o dei trigliceridi. Una
analoga riduzione del colesterolo LDL (14%) è stata osservata
nelle donne randomizzate alla terapia ormonale sostitutiva, ma
con un aumento contemporaneo del colesterolo HDL e dei
trigliceridi (rispettivamente +11% e +12%). Così come succede
con il trattamento ormonale sostitutivo, non si sa se queste
modificazioni del quadro lipidico si traducano in vantaggi sotto
il profilo cardiovascolare. Ulteriori dati sono attesi
dall'analisi dei risultati dello studio RUTH (Raloxifene Use for
The Heart), che si è da poco concluso, in cui la malattia
cardiovascolare rappresenta l'endpoint primario.
Altre azioni
Non vi sono studi pubblicati sugli effetti del raloxifene sulla
esposizione estrogenica dell'apparato genitale e non si sa se il
farmaco assomigli alla terapia ormonale sostitutiva
nell'alleviare i sintomi come la secchezza vaginale e la
dispareunia. La tensione e la dolorabilità mammaria (presenti
nel 2-4% delle donne trattate con raloxifene) risultano più
frequenti rispetto al placebo, ma hanno una incidenza inferiore
rispetto alla terapia ormonale sostitutiva.
Gli effetti a lungo termine sul rischio di cancro mammario sono
stati valutati, come end point secondario, nello studio MORE: il
raloxifene si è dimostrato protettivo rispetto al placebo, nei
confronti del cancro al seno positivo per i recettori degli
estrogeni, risparmiando all'incirca un tumore ogni 126 donne
trattate per tre anni (riduzione del 76 % del rischio di cancro
al seno). E' in corso uno studio di grandi dimensioni (STAR -
Study of Tamoxifen And Raloxifene) su 22.000 donne in
postmenopausa ad alto rischio per stabilire l'incidenza di
cancro al seno dopo sette anni. I risultati definiranno meglio
il ruolo del farmaco in questo ambito.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequenti sono vampate di calore e
sudorazione (soprattutto durante i primi 6 mesi di trattamento),
crampi alle gambe, edemi periferici e sintomi simil-influenzali.
Al pari della terapia ormonale sostitutiva, il raloxifene
aumenta di circa 2,5 volte rispetto al placebo il rischio di
tromboembolismo venoso, corrispondente ad un rischio assoluto di
circa 3 eventi tromboembolici venosi ogni 10.000 donne per anno.
A tutt'oggi viene segnalato un solo caso di epatite, con rash e
modesta eosinofilia, associato con l'uso del raloxifene. Un
eventuale sanguinamento uterino, così come la presenza di
anomalie a livello del tessuto mammario, in corso di trattamento
con il farmaco vanno indagati con attenzione.
Raramente possono comparire rash cutanei e disturbi
gastrointestinali (nausea, vomito e diarrea).Gli studi
sull'animale hanno messo in evidenza un'aumentata incidenza di
cancro ovarico nei ratti trattati con alte dosi del farmaco; a
tutt'oggi non vi sono segnalazioni di casi analoghi nelle
pazienti che hanno assunto il raloxifene nel corso degli studi
clinici.
Controindicazioni e precauzioni
Il raloxifene non deve essere utilizzato in premenopausa. Va
inoltre evitato nelle donne con una storia di trombosi venosa
profonda o tromboembolismo, con sanguinamenti uterini di origine
sconosciuta e con carcinoma mammario o endometriale. Il farmaco
è controindicato anche nelle pazienti con epatopatia di grado
moderato-grave e in quelle con insufficienza renale grave.
Interazioni
Il raloxifene non deve essere impiegato insieme alla
colestiramina che ne riduce sia l'assorbimento che il ricircolo
enteroepatico. Anche se modificano la flora batterica
intestinale, gli antibiotici possono essere utilizzati senza
problemi. Nelle pazienti in trattamento con anticoagulanti
orali, la contemporanea somministrazione di raloxifene può
causare un modesto allungamento del tempo di protrombina; questa
eventualità va monitorata. Non sono emerse interazioni con
paracetamolo, FANS, H1 e H2 antagonisti e benzodiazepine.
Bibliografia
- Raloxifene. Drug and Therapeutics Bulletin
1999; 8: 33.
- Jordan VC et al. Raloxifene as a multifunctional medicine?
Br Med J 1999; 319: 331.
- Cummings SR. The effect of raloxifene on risk of breast cancer
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- Ettinger B et al. Reduction of vertebral fracture risk in
postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene.
JAMA 1999; 282:637.
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I: Interactions.
- Raloxifene. Drug Facts and Comparisons; 225-227.
- Barret-Connor E, Grady D, et al. Raloxifene and cardiovascular
events in osteoporotic postmenopausal women. Four-years results
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randomized trial. JAMA 2002; 287: 847-857.
- Riggs BL, Hartmann LC. Selective estrogen-receptor
modulators-mechanisms of action and application to clinical
practice. N Engl J Med 2003; 348(7): 618-629.
Per ulteriori informazioni e prima dell'uso
bisogna contattare il proprio medico |
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